Chronische myeloische Leukämie

Was ist eine chronische myeloische Leukämie?

Definition

Die Zellen des menschlichen Blutes werden im Knochenmark von sog. Stammzellen gebildet. Dabei handelt es sich um Vorläuferzellen, die über zahlreiche Zwischenschritte zu den unterschiedlichen funktionsfähigen Blutzelltypen heranreifen. Dieser Prozess der Blutbildung wird als Hämatopoese bezeichnet und ist durch verschiedene Kontrollmechanismen streng reguliert.

Im Rahmen der chronischen myeloischen Leukämie (CML) entartet eine blutbildende Stammzelle und ist daraufhin in der Lage, sich diesen Kontrollmechanismen zu entziehen. Es kommt zu einer unkontrollierten Vermehrung von Blutzellen, insbesondere von Granulozyten, einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen. Im Gegensatz zur akuten myeloischen Leukämie (AML) sind die exzessiv gebildeten Zellen der CML funktionsfähig.

Symptome

Die CML durchläuft unbehandelt drei Krankheitsphasen, die in ihrer Schwere zunehmen:

1. Chronische Phase

Die chronische Phase beginnt schleichend und bleibt oft über lange Zeit unbemerkt. Sie ist durch eine erhöhte Anzahl von weißen Blutkörperchen im Blut und eine unterschiedlich stark ausgeprägte Vergrößerung der Milz gekennzeichnet. Die Zahl der Blutplättchen ist typischerweise erhöht, häufig liegt zusätzlich eine Blutarmut (Mangel an roten Blutkörperchen) vor. Mögliche Symptome sind Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, Oberbauchbeschwerden, Blässe und Knochenschmerzen.

2. Akzelerationsphase

Bei der Akzelerationsphase handelt es sich um eine Übergangsphase zwischen chronischer Phase und Blastenphase, in der die Krankheit weiter voranschreitet. Neben ausgereiften weißen Blutkörperchen gelangen nun auch vermehrt unreife Blutzellen, sog. Blasten, ins Blut. Die Anzahl an Blutplättchen im Blut kann sowohl stark erhöht als auch erniedrigt sein. Der Allgemeinzustand von Patient*innen verschlechtert sich in dieser Phase zunehmend. Mangelt es an Blutplättchen, kommt es zu einer Blutungsneigung, die sich u. a. durch vermehrte Hämatome („blaue Flecken”) äußern kann.  Die häufig zunehmende Blutarmut kann sich durch Blässe, schnellen Puls und Atemnot bemerkbar machen. Da die weißen Blutkörperchen, die für ein funktionierendes Immunsystem entscheidend sind, nun vermehrt unreif ins Blut gelangen, kommt es gehäuft zu Infektionen. Ist die Menge an weißen Blutkörperchen im Blut besonders hoch, können sie zu einer Verstopfung von Gefäßen führen. Geschieht dies im Gehirn, kann es zu neurologischen Ausfallserscheinungen (z. B. Kopfschmerzen, Sehverlust) kommen, die eine Notfallsituation darstellen und umgehend ärztlich behandelt werden müssen.

3. Blastenphase

In dieser Phase steigt der Anteil an unreifen Zellen im Blut auf über 20–30 %. Die Blasten vermehren sich nun auch vermehrt außerhalb des Knochenmarks. Diese Phase ähnelt einer akuten Leukämie und endet unbehandelt rasch tödlich.

In den westlichen Industrienationen erfolgt die Diagnosestellung in 90–95 % der Fälle in der chronischen Phase. Unbehandelt schreitet die Erkrankung von der chronischen Phase in die Akzeleration- und Blastenphase voran.

Ursachen

Ursächlich für die Entstehung einer CML ist eine genetische Mutation im Zellkern einer einzigen blutbildenden Stammzelle. Dabei wird im Rahmen der Zellteilung Erbmaterial zwischen den Chromosomen 9 und 22 ausgetauscht. Da Chromosomen unsere Erbinformation in Form von Genen enthalten, kann ein solcher Austausch von genetischem Material schwere Folgen haben. Im hier beschriebenen Fall entsteht ein neues, verkürztes Chromosom 22, das sog. Philadelphia-Chromosom, auf dem die beiden Gene BCR und ABL zusammengelagert werden. Das BCR-ABL-Fusionsgen enthält den Bauplan für eine neues Protein, das für die unkontrollierte Vermehrung der blutbildenden Stammzelle verantwortlich ist.

Die der CML zugrunde liegende Mutation entsteht im Laufe des Lebens spontan und kann nicht vererbt werden. Es sind keine Infektionen oder erblichen Faktoren bekannt, die die Entstehung einer CML begünstigen. Ionisierende Strahlung und jahrelange berufliche Exposition mit 1,3-Butadien in der Kunststoffindustrie erhöhen das Risiko, an einer CML zu erkranken.

Häufigkeit

Jährlich erkranken etwa 1,2–1,5 pro 100.000 Einw. an CML. In Deutschland bedeutet das etwa 1.000–1.200 Neuerkrankungen pro Jahr.

Die CML kann in allen Altersgruppen auftreten, der Erkrankungsgipfel liegt jedoch bei 55–60 Jahren. Das Verhältnis von Männern zu Frauen liegt bei 3:2. Die CML macht ca. 16 % aller Leukämien aus.

Untersuchungen

Die Diagnose einer CML wird häufig bereits im symptomfreien Stadium zufällig gestellt, wenn aus anderen Gründen eine Blutbildkontrolle durchgeführt wird. Im Blut fallen dann typischerweise hohe Zahlen an weißen Blutkörperchen und Thrombozyten sowie eine Blutarmut auf. Im Rahmen der körperlichen Untersuchung in der Hausarztpraxis zeigt sich zusätzlich oft eine Vergrößerung der Milz, selten auch eine Vergrößerung der Leber.

Bei Spezialist*innen/im Krankenhaus

Besteht der Verdacht auf eine CML, ist eine weitere Abklärung bei Spezialist*innen notwendig. Sie veranlassen in der Regel zunächst ein sog. Differenzialblutbild, bei dem die einzelnen Zelltypen im Blut noch einmal genau unter dem Mikroskop untersucht werden. Liegt eine CML vor, können dabei typischerweise unreife Vorläuferzellen im Blut nachgewiesen werden. Da diese allerdings auch im Rahmen eines Infektes oder anderen Erkrankungen des Knochenmarkes auftreten können, muss zur Sicherung der Diagnose zusätzlich eine Knochenmarkspunktion durchgeführt werden. Dabei werden mithilfe einer Spezialnadel Gewebeproben aus dem Knochenmark entnommen und anschließend unter dem Mikroskop untersucht. Der Eingriff wird üblicherweise unter örtlicher Betäubung am Beckenkamm oder am Brustbein durchgeführt.

Befinden sich Patient*innen bei Diagnosestellung bereits in der Blastenphase, ist eine sofortige Klinikeinweisung notwendig.

Behandlung

Ziel der Behandlung ist es, ein Fortschreiten der CML in die Akzelerations- oder Blastenphase zu verhindern und einen möglichst raschen, langanhaltenden Rückgang der Erkrankung (Remission) zu erreichen. Welche Therapie zum Einsatz kommt, ist u. a. davon abhängig, in welcher Krankheitsphase sich Patient*innen zu Therapiebeginn befinden.

Die Therapie der CML wurde durch den Einsatz sog. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) revolutioniert. TKI sind dazu in der Lage, das Protein, das für das ungehemmte Wachstum der Leukämiezellen verantwortlich ist, direkt zu hemmen und sind dadurch hocheffektiv. Sie werden als Dauertherapie verabreicht. Eine unregelmäßige Einnahme oder das unkontrollierte Absetzen können das Medikament unwirksam machen oder zu Rückfällen führen. Bei anhaltender Remission kann unter streng kontrollierten Bedingungen ein Absetzversuch erwogen werden, wenn z. B. ein Kinderwunsch vorliegt.

Therapie in der chronischen Phase

Standardtherapie

Im Rahmen der Standardtherapie in der chronischen Phase kommen TKI der ersten Generation (Imatinib) und der zweiten Generation (Bosutinib, Dasatinib und Nilotinib) zum Einsatz, wobei beide Generationen eine vergleichbare Wirksamkeit aufweisen. Welches Medikament zum Einsatz kommt, wird individuell entschieden und ist u. a. vom Alter der Betroffenen abhängig.

Nebenwirkungen

TKI können schwere Nebenwirkungen verursachen, die sich je nach Wirkstoff unterscheiden. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:

• Schwerwiegende Veränderungen des Blutbildes (Mangel an weißen Blutkörperchen, Mangel an Blutplättchen, Phosphatmangel im Blut etc.)
• Durchfälle
• Übelkeit
• Übermäßige Müdigkeit (Fatigue)
• Ausschläge
• Kopfschmerzen
• Muskelkrämpfe
• Erhöhtes Risiko für Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems (vor allem TKI der zweiten Generation)

Sprechen Patient*innen auf die Standardtherapie nicht an oder vertragen diese nicht, kommen alternative Wirkstoffe zum Einsatz. Dazu gehört neben TKI der dritten Generation (Ponatimib, Asciminib) auch Omacetaxine, eine Substanz, die die Neubildung von Proteinen hemmt.

Allogene Stammzelltransplantation

Bei Versagen sämtlicher zur Verfügung stehender Wirkstoffe kann eine allogene Stammzelltransplantation erwogen werden. Dabei werden die Blutstammzellen von gesunden Spender*innen an kranke Empfänger*innen übertragen, nachdem deren eigene, krankhafte Stammzellen im Zuge einer aggressiven Chemotherapie und/oder Bestrahlung möglichst vollständig zerstört wurden. Prinzipiell kann durch eine allogene Stammzelltransplantation zwar eine Heilung erreicht werden, allerdings handelt es sich um einen hochriskanten Eingriff, der mit gravierenden Nebenwirkungen und einer hohen Sterblichkeit assoziiert ist.

Seit Einführung der TKI liegt die Rate der allogenen Stammzelltransplantationen bei Menschen mit CML bei ca. 3 %, wobei ein Großteil davon auf Patient*innen entfällt, die sich in der Akzelerations- oder Blastenphase befinden. Allgemein ist die Durchführung in der chronischen Phase oder nach Erreichen einer Remission erfolgreicher als in späteren Krankheitsphasen.

Therapie in der Akzelerations- oder Blastenphase

Hat noch keine Vorbehandlung mit TKI stattgefunden, kann versucht werden mit TKI (bevorzugt TKI der zweiten Generation) eine Remission der Erkrankung (Zurückgehen von Krankheitserscheinungen) zu erreichen. In Remission besteht dann die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation.

CML und Schwangerschaft

Da TKI fruchtschädigend sind und schwere Fehlbildung beim ungeborenen Kind hervorrufen können, sollten Patientinnen unter der Therapie mit TKI keinesfalls schwanger werden. Eine sichere Empfängnisverhütung ist unerlässlich. Die Anwendung von TKI in der Schwangerschaft ist eine individuelle Einzelfallentscheidung, bei der das Wohl der Mutter und das Risiko für das ungeborene Kind gegeneinander abgewogen werden müssen. 

Eine Therapieunterbrechung für eine Schwangerschaft kann nur unter gewissen Voraussetzungen empfohlen werden.